“九期一”困局：国产AD新药为何沦为科学“罗生门”？

发布日期：2025-07-14 08:37    点击次数：133

　　借了50万好意思元，又签下一纸总数高达8800万好意思元、在2009年真的即是一个天文数字的专利许可总体公约。关于绿谷制药首创东说念主吕松涛来说，当年我方之是以遴荐投资“九期一”这一风景，原因很简便，即是看好脑科学的将来。

　　仅仅他莫得念念到的是，我方一腔热忱踏入的，会是如斯不吉的一个畛域。阿尔兹海默病新药的征战从来就不曾容易，纵使好像跨过研发的耗费之谷，好多药物在上市后的红运依然会有变数。

　　群众首款阿尔茨海默病抗Aβ抗体药物阿杜卡努单抗（aducanumab）在争议中上市，但最终因疗效和安全性存在争议，上市后销售惨淡，仅两年多后就以撤市终局。而目下，九期一同样来到了存一火关隘。

　　近期有媒体报说念称，绿谷制药如故停产甘霖特钠胶囊（商品名：九期一®，代号：GV-971），公司同步关闭了有关办公区、分娩区。与此同期，九期一在好多地区出现断货缺货，在一些电商平台的售卖价钱也远高于平常价钱。

　　据绿谷方面解释，停工停产原因是“GV-971药品注册证已到期”。天然之前公司有准备库存，以保证审核阶段患者有药不错供应，但由于对审批时期预估不足，酿成如今的情况。

　　▌先有蛋，如故先有鸡？

　　一般而言，药品注册证到期前六个月企业就会苦求再注册，“续不上”的情况很罕有，而绿谷制药称我方“对审批时期预估不足”，据《科创板日报》记者了解，本体上是因为九期一这次再注册，从“附条目批准”转为“统统批准”的苦求未获监管部门批准。

　　如斯一来，企业就需要再行准备材料提交新的苦求。“目下我们如故按照药监局的要求，苦求蔓延附条目批准期限。”绿谷制药方面告诉《科创板日报》记者。

　　这次九期一何以而无法“转正”的原因暂时还不知所以，不外由于疗效和科学性一直存在争议，因此这次断供风云再度将这款药物推向了公论旋涡。

　　九期一的登场称得上哄动一时。2019年11月2日，国度药监局有条目批准了其上市苦求，用于调节轻度至中度阿尔兹海默病，改善患者贯通功能。这不仅是中国首个批准用于调节阿尔兹海默病（AD）的原研药，更填补了17年来群众AD畛域无新药获批的空缺。

　　但是，这么的光环并莫得握续多久。上市后因盛名科学家饶毅的公开质疑，九期一很快就堕入猛烈争议，致使被贴上“中国版神药”的标签。

　　从公开信息来看，这些质疑主要如故围绕九期一的临床疗效和作用机制，极度是九期一的Ⅲ期临床接头遐想与现下当红的单抗药物存在显耀互异，包括Ⅲ期临床接头周期仅36周（9个月），且以ADAS-Cog评分这一单一宗旨当作主要疗效宗旨，莫得纳入功能评估（如ADCS-ADL或CDR-SB）或生物标记物等。

　　而传统上，AD药物的批准需要评估贯通和功能损伤，这平庸被称为“共同主要”止境身手。

　　是以好多东说念主无法招供九期一，即是合计九期一Ⅲ期临床短周期和单一宗旨遐想使其数据“易于达到阳性截止”。

　　围绕这些质疑，在阿尔茨海默病调节畛域深耕多年、现任绿谷制药CEO的李金河博士修起《科创板日报》记者默示，九期一早在2014年就启动了临床Ⅲ期接头，其时海外最新的两款单抗产物不仅莫得上市，致使都还莫得投入Ⅲ期临床教练，“因此九期一的Ⅲ期临床遐想参考的是此前获批的AD药物，它们用于注册的临床Ⅲ期接头作念的都是6个月”。

　　“就临床止境的遐想而言，因为其时我们国度监管规章对Ⅲ期临床唯独求一个主要接头止境。而且目下中好意思监管机构依然强调，把贯通才智当作接头止境至关进犯。好意思国FDA最新雠校的2024版指南极度指出，贯通才智关于日常功能至关进犯，且贯通变化自己可能具有临床有趣。”李金河默示。

　　值得一提的是，本年5月，国度药监局药品审评中心发布了最新的《阿尔茨海默病药物临床教练时期引导原则（试行）》（下称《引导原则》）。

　　根据这份《引导原则》，在确证性临床教练（即临床Ⅲ期接头）中，不同研发宗旨的阿尔茨海默病药物的教练遐想、灵验性宗旨其实并不相通。

　　比如，针对症状调节药物，《引导原则》默示，阿尔茨海默病症状调节药物的接头握续时期依赖于接头东说念主群的临床分期，轻度至中度阿尔茨海默病患者的对照临床教练平庸需握续至少6个月。

　　在灵验性宗旨的征战上，股票配资世界《引导原则》同样指出，关于阿尔茨海默病药物，不同临床分期患者的临床特征和调节学需求存在较大互异。因此，在谈判药物作用机制和研发宗旨的基础上，还应齐集接头东说念主群的不同临床分期谈判合理的灵验性评价宗旨。

　　据《引导意见》，在轻度至中度阿尔茨海默病稚拙患者中，平庸需证明对贯通的影响具有临床有趣，同期将日常功能宗旨或临床总体评价宗旨当作共同主要止境来说明疗效的临床有趣。

　　当作群众首个靶向脑肠轴的AD新药，九期一之是以争议束缚，还有一个核心原因即是，其作用机制——"脑肠轴表面"尚未取得统统的科学考据。正如有东说念主指出的那样，“一个药要是连作用旨趣都说不明晰，就很难有劝服力”。

　　据九期一主要发明东说念主、中科院上海药物接头所学术长处耿好意思玉阐明先容：“九期一是一种海洋着手的寡糖类药物，不错通过重塑肠说念菌群均衡，调遣肠说念菌群代谢产物，缩小外周及核心炎症，减少脑内Aβ千里积，从而改善贯通功能。”

　　脑肠轴（Gut-Brain Axis，GBA）学说接头肠说念与大脑之间双向疏导机制，强调肠说念微生物、神经系统、免疫系统和内分泌系统的互相作用对健康与疾病的影响。

　　这一学说天然由来已久，而况如故取得多项践诺和临床接头的复古，但全体而言，这些接头主要以动物践诺为主导，东说念主类笔据层级比拟弱，现时东说念主类接头多为有关性，因果性相干还需进一步考据。

　　但李金河对此也有着不同主张，他认为这就好比是阿谁“先有蛋，如故先有鸡”的经典问题。

　　他认为，九期一的突破性就在于，它本体上不错看作是脑肠轴学说的一个印证，为“肠说念影响大脑”的表面提供了笔据，而况强化了脑肠轴在疾病调节中的地位。

　　“不错看到，华泰配资跟着九期一的上市，连年来群众阿尔茨海默病接头出现了向‘脑肠轴’探索的进犯转向，这一趋势也反馈了科学界对AD发病机制贯通的窜改。”李金河说。

　　▌若何自证？

　　翻开小红书等酬酢平台，输入“971”，坐窝能看到许多阿尔茨海默病患者家属的用药共享。不少东说念主直言“用了九期一没用”。

　　而用了合计好的东说念主也有不少：“我姆妈吃了以后缅念念力好好多”、“我姆妈吃了两年，贯通莫得明白阑珊，我们家东说念主和楼下邻居也合计看护的挺好，是以尽管好多东说念主说没啥作用，我们也没敢停药，即是走路退化的横蛮，通常说腿软，不知说念是不是反作用。”

　　还有患者家属告诉《科创板日报》记者，其父亲确诊阿尔茨海默病苟简1个多月后启动服用九期一，用了不到一周就看到了后果，焦躁症状有所缓解，在此之前用卡巴拉汀、好意思金刚等药物看不到访佛后果。

　　九期一断供之后，好多患者家属嗅觉焦灼，有东说念主致使马上伸开“自救”寻找平替，默示“仔细查了甘霖特纳的身分，发现岩藻多糖益生菌和甘霖特纳同源同料，决定试一试”，而驳斥区还有不少东说念主筹画全部跟进。

　　与相聚上的反应相似，临床上关于九期一的格调亦然各不相通，有东说念主赐与确定，有东说念主相对保守。

　　好几位大夫婉拒了记者的采访请求，有东说念主在记者的追问下仅修起称，“还在恭候这个药的四期临床截止”。

　　陆梅（假名）是上海某三甲病院老年医学科的主任医师，亦然惟逐一位称心接管采访，并对九期一握相对确定格调的一线巨匠。她向记者坦言，我方对九期一的禁闭其实资历了从质疑到改不雅的转化。

　　滥觞，当这款新药投入她的视线时，她像好多东说念主一样握严慎致使略带怀疑的格调。要知说念，阿尔茨海默病号称新药研发畛域的"珠穆朗玛峰"，畴昔20年群众药企折戟千里沙的案例指不胜屈，一家名不见经传的中国药企若何能作念到？

　　“但其后我的成见却被冲突了。一启动是有一些患者过来就强烈要求用这个药，然后我们如实也在不少患者身上看到了后果，包括贯通才智的规复、热诚的领路等。”陆梅告诉记者。

　　天然并非对统统东说念主灵验，但“用了有用的东说念主后果如实好”，在当下阿尔茨海默病东说念主并无若干好药可用的情况下，在她看来，能有这么一个截止已属辛劳。

　　“而且九期一的安全性比拟好，这关于患有阿尔茨海默病的老年患者来说很进犯。”陆梅说。

　　有统计数据理解，近20年阿尔茨海默病药物的研发奏凯率仅为2.7%。在九期一上市之前，临床可用的即是一些传统老药，早中期患者常用多奈哌都、卡巴拉汀、加兰他敏等胆碱酯酶阻扰剂，中重度患者伴有精神阻截一般用好意思金刚（NMDA受体拮抗剂）。

　　在九期一获批之后，群众又先后上市了三个单抗药物，包括阿杜卡努单抗、仑卡奈单抗（Lecanemab）和多奈单抗（Donanemab）。

　　恐慌撤市的阿杜卡努单抗，仑卡奈单抗和多奈单抗在好意思国获批后很快也来到了中国，辞别在2024年1月和2024年12月获批。

　　值得一提的是，这三个单抗均靶向β淀粉样卵白（Aβ），其表面基础都是Aβ假说。当作老年期稚拙最主要的类型，阿尔茨海默病的病因迄今尚不解确，但“淀粉样卵白（Aβ）级联假说”在很长一段时期里都占据了主流。

　　该假说认为，由于Aβ淀粉样卵白的过多生成或不足时撤消，导致可溶性Aβ寡聚体和不成溶的淀粉样卵白千里积在大脑中形成淀粉样卵白斑块，最终导致神经元功能失常和耗费。是以接头者认为，表面上来说，要是从起源上撤消Aβ，就能阻断之后一系列的病变。

　　但是，连年来这一假说也启动面对证疑。一个事实是，几十年来，数以百计以Aβ为靶点的药物临床教练都失败了，有的药物天然好像灵验撤消脑内的Aβ千里积，但未能显耀改善患者的贯通功能。另外，还有接头发现存多数老年东说念主脑内存在Aβ千里积但贯通功能统统平常，而部分AD患者脑内Aβ斑块怜惜却推崇出明白症状。

　　因此，尽管Aβ假说仍是AD接头畛域的基石，但目放学界如故禁闭到单一表面框架的局限性，并将眼光投向更多可能性。

　　陆梅告诉记者，天然仑卡奈单抗、多奈单抗已在国内上市，但其适用的患者比拟局限，要经由严格的删选。举例要求患者病情较轻，仅轻度贯通阻截，但大多AD患者在确诊时已投入稚拙，致使中晚期。另外ApoE E4基因佩戴者也不推选使用，但矛盾的是，ApoE E4基因佩戴者赶巧恰是AD高风险东说念主群.....

　　当作又名长年与阿尔茨海默病东说念主打交说念的一线大夫，在陆梅看来，这个疾病之是以毒手不仅是可用的药物太少，更在于“羼杂型稚拙”患者太多——好多患者并非单纯的阿尔茨海默病，而是同期统一了血管性稚拙等其他疾病的影响，“羼杂型稚拙”不仅加多药物的征战难度，也让患者的临床诊疗变得极度贫困。

　　“九期一的问题是可能需要在适用灵验的东说念主群里进一步明确药物机理。”她说。

　　九期一还需要更多自证。绿谷制药也不是莫得为之竭力过。2020年4月8日，九期一国际多中心Ⅲ期临床接头苦求获好意思国FDA批准。其时，绿谷还宣称要在五年内进行新药群众注册请教。但是到了2022年又通知，因新冠疫情导致患者零碎率加多、资金压力等问题暂停践诺。

　　李金河告诉记者，我方当年从艾伯维（原雅培）离职，温和加入绿谷，除了看好九期一之外，还有一个心愿即是将这款药物推向国际阛阓。“我们一直莫得毁掉这个宗旨。”他说。

　　科学界更莫得罢手探索。2019年，一位荣幸的女士引起科学家们的注目：她天然和眷属中其他东说念主一样佩戴AD致病突变，但直到70多岁仍保握贯通健康。能让这位女士成为例外的是她佩戴的“基督城突变”（APOE3 R136S突变）。

　　最近，来自威尔康奈尔医学院的接头团队在Immunity发表论文，揭示了基督城突变减速AD的机制，它好像阻扰cGAS-STING信号通路。这一突破性发现不仅为联络阿尔茨海默病的发病机制提供了新视角，也为征战新式疗法指明了标的。

　　九期一，乃至通盘AD畛域是否会迎来新的调动？一切还要交给时期来考据。

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